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科技报:“老糊涂”的发病机理,目前还是“糊涂账”

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【用】“峰回路转”【和】“另辟蹊径”【来】形容近【一】段【时】期让【人】困惑【的】阿尔茨海默病(AD,【又】叫老【年】痴呆症)再合适【不】【过】——
【一】款正【在】研【发】【的】货币药Aducanumab,曾宣布【在】AD临床试验【上】失败,【前】【经】【过】数据再评估【后】,【又】认【为】【部】【分】数据【可】【以】证明药物【有】效。【这】【一】峰回路转,使其背【后】【的】假【说】【也】【有】【了】希望。
11月2,【我】【国】药品监督管理局【有】条件批准【了】甘露特钠胶囊(商品名“九期【一】”,代号GV—971)【上】市注册申请,【用】【于】轻度至【中】度AD,改善患者认知功【能】。【这】【一】AD货币药【的】研【发】被认【为】另辟蹊径、颠覆性揭示【了】靶向脑肠轴【的】抗AD【发】病【全】货币机制。
被【民】间俗称【为】“老糊涂”【的】AD,【为】什么【在】机理【上】【也】令【人】糊涂?目【前】【的】假【说】【为】什么摇摆【不】【定】?治疗AD【的】研究【方】向究竟【在】哪【里】?11月4,科技报记者连线采访【了】神【经】科【学】【家】、祖【国】科【学】院院士张旭。
【在】现象层【面】谈机理 容易“胡【子】眉毛【一】【把】抓”
痴呆症【是】临床表现,它背【后】【的】原因却【可】【以】【多】【种】【多】【样】。“β淀粉蛋白【的】沉积、缺血【可】【能】者遗传等【都】【可】【能】造【成】神【经】元【的】损伤,最终诱【发】痴呆症【的】【发】【生】。”张旭【说】,但很【可】【能】它【们】背【后】【的】机理并【不】相【同】。
【这】【就】【好】比【都】【是】咳嗽【多】痰、流鼻涕,【有】【的】【是】细菌引【起】,【有】【的】【是】病毒引【起】,【而】【有】【的】【可】【能】【是】【过】敏。
【有】资料显示,AD【是】痴呆症【的】【一】【种】,针【对】AD如何【发】病现【在】【主】【要】存【在】【三】【种】假【说】:淀粉蛋白级联假【说】、APOE4假【说】【和】Tau蛋白假【说】。
淀粉蛋白级联假【说】,由英【国】伦敦【大】【学】【学】院【的】约翰·哈迪(John Hardy)提【出】,【他】认【为】该疾病【起】始【于】脑内β淀粉蛋白【的】形【成】,【而】神【经】缠绕、神【经】元细胞死亡、记忆力衰退【以】及痴呆症【都】【是】淀粉蛋白【对】脑内破坏引【起】【的】【二】级【事】件。【这】【一】假【说】认【为】β淀粉蛋白【是】病因。
近20—30【年】【来】,【以】针【对】β淀粉蛋白【为】靶标【的】AD治疗研究【都】【以】失败告终,礼【来】、默克、辉瑞等【都】【在】【这】【一】领域折戟。研究【发】现,AD患者【的】神【经】系统【中】确实存【在】【多】【种】错误折叠蛋白,【进】【而】构【成】【不】【可】溶【的】聚合物。但巨资【的】临床研究给【出】【的】结果【是】,【以】消除β淀粉蛋白【为】目标【的】实验药物组与安慰剂组【没】【有】显著差异。【人】【们】开始怀疑,消除【这】些蛋白【能】【不】【能】恢复认知。另【一】【种】【可】【能】【是】,β淀粉蛋白【不】【是】诱因【而】【是】结果。
“目【前】,β淀粉蛋白【的】沉积【是】临床【上】诊断AD【的】唯【一】标志,但临床【上】【也】存【在】β淀粉蛋白【有】沉积,却【不】【发】【生】神【经】退【行】等症状【的】情况。”张旭表示,β淀粉蛋白【是】因【还】【是】果【的】【问】题,目【前】并【没】【有】【定】论。
第【二】【种】假【说】与【一】【个】名【为】APOE4【的】基因相关,假【说】提【出】者【发】现携带APOE4基因将【会】【大】【大】增加AD风险,携带【一】【个】基因拷贝【会】使风险提高4倍,【而】携带【两】【个】基因拷贝将【会】使风险提高12倍。【这】【一】基因【的】高表达【会】影响脑内血糖【的】正常摄取,【长】期营养摄取【不】足【可】【能】引【起】患病。
“缺血【可】【能】【是】痴呆症【的】另【一】【种】诱因,即血管性痴呆症,它与β淀粉蛋白【可】【能】【没】【有】直接关系。”张旭【说】,“【这】启示【我】【们】,【在】临床现象【上】,应通【过】【进】【一】步诊断,【对】【有】痴呆症表现【的】患者加【以】区【分】。”
第【三】【种】Tau蛋白(微管相关蛋白)假【说】【发】现,Tau蛋白【的】【过】度磷酸化【会】导致神【经】元内缠结【的】形【成】,致使微管脱落并影响神【经】递质【以】及其【他】物质【在】神【经】元内【的】运输,【进】【而】导致突触退化、神【经】元【的】死亡。
【以】往研究证明Tau蛋白【的】【过】度磷酸化最早使【得】【大】脑【的】海马区受累。张旭告诉记者:“【在】临床诊断【过】程【中】,Tau蛋白【的】量【可】【以】【用】【于】【对】海马皮层【的】影响【作】【为】参考指标,【用】【于】辅助诊断AD【的】特性,【为】治疗给【出】相【对】细【分】【的】参考。”
将【所】【有】关【于】痴呆症【和】AD【的】假【说】统【一】【到】【一】【个】比较范畴,容易“胡【子】眉毛【一】【把】抓”,它【们】并【不】【是】非此即彼【的】关系,【而】【是】试图【从】【不】【同】【的】角度回答【同】【一】【个】【问】题。“AD只【是】痴呆症【中】【的】【一】【种】,它【作】【为】代表性疾病,【对】其病因【的】研究【一】直【在】【进】【行】,通【过】【分】析很【多】细节试图【还】原【这】【个】病【的】系统机理,但目【前】并【没】【有】找【到】答案。”张旭【说】,神【经】退【行】性疾病【的】【问】题范围很广泛,【也】很【可】【能】最终【发】现并【不】【是】【同】【一】【个】病因。
神【经】退【行】性疾病研究 仍处【在】“盲【人】摸象”阶段
【对】【于】【大】脑【中】【出】现【的】神【经】退【行】性疾病研究,目【前】似乎正处【在】碎片化【的】“盲【人】摸象”阶段。【有】【没】【有】【可】【能】【从】纷繁【的】细节【中】跳脱【出】【来】,找【到】提纲挈领【的】角度呢?
【所】谓当局者迷、旁观者清。科【学】【家】开始关注痴呆【之】外【的】病理现象,【有】研究显示,AD患者【的】脑内存【在】异常高水平【的】炎性因【子】及其相关免疫炎性【的】标志物。【这】打开【了】免疫科【学】与脑科【学】【之】间【的】通【道】。
尽管目【前】仍【不】清楚炎性因【子】【是】因【为】【有】【了】AD【的】病症【之】【后】机体【的】防卫,【还】【是】AD【的】【起】因,但【可】【以】尝试清除炎性因【子】,【看】【是】否【能】改善认知功【能】。
“【在】【长】期【的】临床实践【中】,【不】少药物被逐步【发】现【能】够通【过】【对】免疫系统【产】【生】影响【进】【而】延缓病症。”张旭【说】。
据GV-971【发】明【人】、祖【国】科【学】院【上】海药物研究【所】耿历史教训玉教授此【前】介绍,GV-971抗AD【作】【用】机制独特,除【了】抑制β淀粉【样】蛋白【之】外,【还】【可】【以】通【过】调控肠【道】菌群降低脑内炎症反应。该制剂【能】够靶向AD【发】病【的】【多】【个】环节,【多】靶点【一】齐【发】力,既【能】针【对】重点【也】【能】兼顾【大】局。
【可】【见】,虽然【对】【于】AD【发】病【的】机理仍【不】确【定】,但越【来】越清晰【的】【一】点【是】,【对】付AD【的】妙药【不】【是】“单线程”,【而】【是】“【多】【面】手”。
“近些【年】,已【有】研究【从】理论【上】证明GV-971【对】体内【产】【生】效果【的】机理,但整【个】机理仍需【要】【进】【一】步研究,【还】【没】【有】画【出】【一】【个】完历史教训【的】‘联络图’。”张旭表示,但【这】【个】药物【的】获批【以】及今【后】【的】临床应【用】,将【为】【后】续开展更【大】规模【的】临床研究给【出】无限【的】【可】【能】【和】广阔【的】研究【方】向。
解密复杂脑疾病 【人】类【的】研究只【前】【进】【了】【一】【小】步
拆解【还】【是】整合?【分】割开研究【还】【是】系统性研究?【生】物医【学】领域【的】研究思路【一】直【在】其间摇摆。【对】【于】【大】脑【的】研究、神【经】系统疾病【的】机理解析,哪【种】思路【又】【会】更合适呢?
纵观AD【的】应【对】思路,【从】【一】无【所】知【到】抓【到】仅【有】【的】确【定】性“标志物”,【人】类【的】研究【前】【进】【了】【一】【小】步,【一】直停留【在】【分】割【的】研究阶段,目【前】仍需【要】【有】【进】【一】步【的】研究关注【在】寻找更货币【的】【有】确【定】性【的】标志物【上】。
【而】【下】【一】阶段,更【大】【的】收获【可】【能】许【会】【出】现【在】系统性研究阶段。“GV-971【的】【出】现,【为】促【进】基础研究提供【了】【一】【个】【方】向【和】手段。”张旭【说】,它【所】【作】【用】【的】【可】【能】许【是】神【经】退【行】性疾病【的】【主】【要】【作】【用】通路,它带【来】【的】启示【在】【于】代谢系统、免疫系统均【可】【能】通【过】脑肠轴【的】【作】【用】【对】【大】脑【产】【生】影响,【而】具体详细【的】机制仍需【进】【一】步探索。
“【在】具体临床实施【上】,【我】【们】【也】注意【到】,【对】【于】AD【的】研究应该【从】临床【的】源头【进】【行】细【分】,【在】细【分】数据【的】基础【上】,随【后】再【进】【行】基础研究【的】【进】【一】步探索。”张旭【说】,只【有】将患者【的】病因【进】【行】细【分】,才【能】解答病理【过】程与正常【的】衰老【过】程【有】什么区别等【问】题。即将启【动】【的】祖【国】脑计划【也】将推【进】此类公共卫【生】领域【的】【大】规模、【多】【中】心【的】调查研究,【从】源头细【分】,将【为】解密复杂脑疾病机理打【下】更加【有】指向性、更加牢固【的】理论基础。
(原题【为】《“老糊涂”【的】【发】病机理,目【前】【还】【是】“糊涂账”》)
阿尔茨海默病

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